O que o relógio biológico tem a ver com gordura no fígado? Estudo traz resposta surpreendente

Uma pesquisa internacional acaba de trazer novas evidências de que o relógio biológico presente nas células do fígado desempenha um papel central na progressão da esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH, na sigla em inglês), uma das formas mais graves da doença hepática gordurosa metabólica, condição que afeta milhões de pessoas em todo o mundo e está intimamente relacionada à obesidade, diabetes tipo 2 e síndrome metabólica.

O estudo, publicado na revista científica Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology (CMGH), investigou o que acontece quando o gene BMAL1, considerado um dos principais reguladores do relógio circadiano, é removido especificamente dos hepatócitos, as principais células responsáveis pelas funções metabólicas do fígado.

Os resultados mostram que a perda desse mecanismo temporal compromete profundamente o funcionamento metabólico do órgão e acelera processos associados à inflamação e à fibrose hepática, características que marcam a evolução da doença para estágios mais severos.

Segundo os pesquisadores, o trabalho reforça a crescente percepção de que o relógio biológico é um componente essencial da saúde metabólica. "Os dados demonstram que o relógio circadiano dos hepatócitos não apenas organiza processos metabólicos diários, mas também protege o fígado contra alterações que favorecem a progressão da doença", explica Dr. Leonardo de Assis, brasileiro e primeiro autor do estudo.

Quando o relógio do fígado perde o ritmo

Para compreender o papel do relógio biológico hepático, os pesquisadores utilizaram modelos experimentais nos quais o gene BMAL1 foi removido exclusivamente dos hepatócitos. Os animais foram acompanhados sob dieta padrão e também sob uma dieta capaz de induzir MASH.

Mesmo em condições normais, a ausência do gene foi suficiente para alterar o comportamento temporal de milhares de genes envolvidos em funções metabólicas. Os cientistas observaram perda de amplitude e mudanças de fase nos ciclos de expressão gênica, indicando que a coordenação temporal do fígado ficou significativamente comprometida. No entanto, os efeitos mais expressivos surgiram quando os animais foram submetidos à dieta que induz MASH.

Colesterol emerge como protagonista

Um dos principais achados da pesquisa foi a identificação de alterações específicas em vias relacionadas ao metabolismo do colesterol hepático. Nos animais que perderam o relógio circadiano hepático, diversos genes responsáveis pela captação, transporte e degradação do colesterol apresentaram comportamento alterado. Como consequência, ocorreu um acúmulo significativo desse lipídeo no fígado; contudo, não houve alteração nos níveis de colesterol sérico.

Os pesquisadores destacam que o colesterol hepático vem sendo cada vez mais reconhecido como um fator importante na progressão da MASH, contribuindo para processos inflamatórios e para o desenvolvimento de lesões hepáticas. A descoberta sugere que a função do relógio biológico pode ser particularmente relevante para manter o equilíbrio do metabolismo do colesterol e evitar que esse acúmulo contribua para o agravamento da doença.

Mais inflamação e mais fibrose

Além do aumento do colesterol hepático, os animais sem BMAL1 em seus hepatócitos apresentaram níveis mais elevados de inflamação e fibrose quando expostos à dieta indutora de MASH. A fibrose corresponde ao processo de cicatrização excessiva do tecido hepático e representa um dos principais fatores associados à progressão para insuficiência hepática, cirrose e aumento do risco de câncer de fígado. Segundo os autores, os resultados indicam que o relógio circadiano dos hepatócitos exerce um papel protetor durante o desenvolvimento da doença, ajudando a limitar mecanismos que levam ao dano hepático crônico.

Uma nova interação molecular

Outro destaque do estudo foi a identificação de uma possível interação inédita entre BMAL1 e o fator de transcrição ChREBP, uma proteína conhecida por controlar genes envolvidos no metabolismo de glicose e lipídios. Análises bioinformáticas sugeriram que ambos os reguladores exercem funções opostas em diferentes programas metabólicos. Para testar essa hipótese, os cientistas realizaram experimentos complementares em laboratório.

Os resultados mostraram que a redução da atividade de ChREBP está associada à diminuição da síntese de gordura, confirmando observações anteriores da literatura científica. Já a redução de BMAL1 levou ao aumento dos níveis de colesterol celular, um efeito até então pouco explorado e que pode ajudar a explicar a maior gravidade observada nos modelos de doença hepática.

Evidências também em pacientes

Para avaliar se os resultados observados nos modelos experimentais tinham relevância clínica, os pesquisadores analisaram amostras hepáticas de pacientes humanos. A comparação revelou que indivíduos diagnosticados com MASH apresentavam alterações importantes no sincronismo circadiano do fígado quando comparados a pacientes que possuíam apenas esteatose hepática, estágio inicial caracterizado pelo acúmulo de gordura sem inflamação significativa.

A observação reforça a hipótese de que a disfunção do relógio biológico não é apenas uma consequência da doença, mas pode participar ativamente de sua progressão.

Novos caminhos terapêuticos

A doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica tornou-se um dos principais desafios de saúde pública das últimas décadas. Estima-se que a condição afete cerca de um terço da população adulta em diversos países, impulsionada pelo aumento global da obesidade e do diabetes.

Nesse contexto, os resultados abrem perspectivas para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas capazes de restaurar ou modular o funcionamento do relógio circadiano hepático. “Compreender como o relógio hepático influencia processos metabólicos pode contribuir para novas abordagens de prevenção e tratamento da MASH, uma doença para a qual ainda existem opções terapêuticas limitadas”, complementa de Assis.

O trabalho representa o projeto final de pós-doutorado de Leonardo de Assis na University of Lübeck, que envolveu a colaboração de pesquisadores da universidade alemã, da Charité – Universitätsmedizin Berlin e de diferentes grupos de pesquisa clínicos e experimentais especializados em metabolismo, hepatologia e cronobiologia. Atualmente de Leonardo de Assis é professor na Universidade de Gotemburgo, Suécia.